血栓性微小血管症 (TMA)とは溶血性貧血、血小板減少、臓器障害性の血栓症を特徴とする疾患群です。代表的な疾患として血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)と溶血性尿毒症症候群（HUS）があげられますが、造血細胞移植後に発症するものとして移植関連TMA（TA-TMA）があります。
移植関連TMAは造血細胞移植の普及に伴い、現在では軽症のものも含めると比較的高頻度に認められる合併症となっています。その病態は移植前処置、移植片対宿主病（GVHD）、免疫抑制剤、感染症など移植に関連するさまざまな原因により全身の血管の内皮細胞障害が引き起こされて発症すると考えられていますが、まだ不明な点も多く、早期診断も容易ではないためいったん発症し、重症化すると治療が困難で、生命の危機に結びつく予後不良な疾患と考えられています。
移植関連TMAは当初、臨床症状が後天性TTPと類似していることから、その治療は後天性TTPに準じて行われていました。TTPとは溶血性貧血，血小板減少，精神神経症状，腎機能障害，発熱の5症状を示す疾患で、止血因子であるvon Willebrand 因子(VWF)だけを切断する酵素であるADAMTS13の活性が激減し、VWFによる血小板血栓の形成が亢進してしまい、全身性の血栓症が引き起こされる疾患です。そして後天性TTPでは、ADAMTS13に結合して機能を止める自己抗体が作られることでADAMTS13活性が10%以下に低下するため、原因物質を除く血漿交換と抗体の産生を防ぐステロイド療法が奏効することが知られています。実際、後天性TTPでは無治療の場合90％以上の症例が亡くなっていましたが，血漿交換で治療すると致死率は20％以下となりました。血小板とVWFの相互作用による血栓形成を直接的に阻害する抗体薬も登場し、さらに致死率は低下してきています。
一方，移植関連TMAに対しては血漿交換実施例での致死率82％，血漿交換非実施例では50％であり、血漿交換は効果がないと報告されています。そして移植関連TMAではADAMTS13活性は著減しないことが報告されており，後天性TTPとは違う発症機序であることがわかっています。そして非血縁ドナーやHLAミスマッチなどのハイリスク患者さんに発症することが多く，自家移植でも発症することがあります。
移植関連TMAではその病因として急性GVHD、アスペルギルス、サイトメガロウイルス、アデノウイルスなどの重症ウイルス感染症、抗がん剤や全身放射線照射などの移植前処置、免疫抑制に用いられるシクロスポリンやタクロリムス、そして炎症性サイトカイン（IL-1、TNF-α、IFN-γ）などにより血管内皮細胞障害が引きおこされ、微小血管に血小板を中心とした血栓が形成されると考えられています。また、血管内皮細胞傷害から血小板血栓が形成される過程には、補体の活性化が関係していることが明らかになり、診断基準の項目にも追加されたり、治療法の開発も進んできています。
TMAの診断は，溶血性貧血，血小板減少、臓器障害の程度について海外にて策定された以下の２つの診断基準を用いて行われています。
①末梢血中の破砕赤血球４％以上、②新たに発生した持続的ある進行性の血小板減少で血小板5万/μL以下もしくは50%以上の減少、③突発性のLDH上昇の持続、④ヘモグロビンの低下もしくは赤血球輸血の必要性の増加、⑤ハプトグロビンの低下
①赤血球断片化と２個以上の破砕赤血球(末梢血・強拡大)、②LDHの上昇、③他の原因を伴わない腎機能障害(前処置前のCreの２倍以上又はCCrの50%以上の低下)かつ/又は神経学的異常、④直接・間接クームス試験陰性
これらの診断基準のなかで溶血性貧血の評価として挙げられている破砕赤血球以外にもハプトグロビン値の低下やLDHの上昇を溶血所見として評価します。
血小板減少の評価についても血小板輸血翌朝の補正血小板増加数（corrected count increment: CCI）が有用です。 臓器障害としては腎障害や精神神経障害の有無を評価しますが、最近では、臓器障害をきたす前の状態で診断し、早期治療を開始することが重要とされています。
また、最近、移植関連TMAが診断された際の尿蛋白と補体の活性化が予後と関連があることが報告され、以下の新たな診断基準も提唱されています。
①貧血、②血小板減少、③LDH上昇、④破砕赤血球、⑤高血圧（≧140/90）、⑥補体活性化（可溶性C5b-9上昇）、⑦タンパク尿
移植関連TMAと診断した場合には免疫抑制剤であるシクロスポリンやタクロリムスの投与中止、もしくは減量を行うことが一般的です。血漿交換療法についてはその有効性は確認されておらず、急性GVHDを合併しない場合は有効との報告がありますが、実際には多くの移植関連TMAには急性GVHDを合併していること、そして血小板減少に加え白血球が回復していない場合もあるため移植病室内での血漿交換は容易ではありません。他方で、新鮮凍結血漿の定期輸注については少数例の検討ですが、移植関連TMAの治療に有効であるとの報告があります。
これらの血漿療法以外にまずデフィブロタイドがあります。抗血栓、血栓溶解作用を持ち、造血細胞移植後の肝VODに有効であることが10年以上前から報告されており、移植関連TMAに対しても効果が期待されていますが、国内においては保険適応外です。次に、Bリンパ球表面のCD20蛋白に結合するモノクロ-ナル抗体であるリツキシマブの有効性が報告されていますが、現時点ではまだ保険適用はありません。遺伝子組換えトロンボモジュリンは、日本で開発された汎発性血管内血液凝固症に対する治療薬ですがTMA、肝VOD、生着症候群などの造血細胞移植後の様々な合併症でも血管内皮細胞障害に対する効果が報告されています。現時点では移植関連TMAに対しては保険適応外ですが、最近、移植関連TMAの治療として有用である可能性が報告されており、これから多数例を用いた臨床試験を実施し、その有効性と安全性の確認が進むことになります。また、補体C5に対するモノクローナル抗体であるエクリズマブやラブリズマブは、C5に特異的に結合することにより、炎症促進因子であるC5aおよび終末補体複合体C5b-9の産生を抑制し、発作性夜間ヘモグロビン尿症や非典型溶血性尿毒症症候群に対する治療薬として承認されています。エクリズマブやラブリズマブは移植関連TMAに対しても有効性が期待されていますが、現時点で保険適応外のため使用できません。
現在、移植関連TMAに確立された治療法はなく、原因となりうる要素を取り除く、あるいは最小限にすることが重要です。
